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乙磺酸尼达尼布软胶囊（150mg）

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乙磺酸尼达尼布软胶囊说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

【药品名称】

通用名称：乙磺酸尼达尼布软胶囊

英文名称：Nintedanib Esilate Soft Capsules

汉语拼音：Yihuangsuan Nidanibu Ruanjiaonang

【成份】

本品主要成份为乙磺酸尼达尼布。

化学名称：1H-吲哚-6-羧酸，2，3-二氢-3-[[[4-[甲基[(4-甲基-1-哌嗪基)乙�；�]氨基]苯基]氨基]苯基亚甲基]-2-氧-，甲酯，(3Z)-，乙磺酸盐（1：1）

化学结构式：

分子式：C₃₁H₃₃N₅O₄ · C₂H₆O₃S或 C₃₃H₃₉N₅O₇S

分子量：649.76 g/mol（乙磺酸盐）

539.62 g/mol（游离碱）

辅料：中链甘油三酸酯、混淆脂肪酸甘油酯、大豆磷脂、明胶、甘油、二氧化钛、黄氧化铁、红氧化铁

【性状】

本品为粉棕色（100mg规格）或红棕色（150mg规格）的椭圆形软胶囊，内容物为亮黄色黏稠混悬液。

【适应症】

用于特发性肺纤维化（IPF）。

用于系统性硬化病相关间质性肺疾�。�SSc-ILD）。

用于具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病。

【规格】

（1）100mg（按C₃₁H₃₃N₅O₄计）（2）150mg（按C₃₁H₃₃N₅O₄计）

【用法用量】

推荐剂量

应该由具有诊断和治疗本品适应症经验的医师启动本品的治疗。在开始本品治疗前，进行肝功效检查和妊娠试验。

本品推荐剂量为每次150mg，每日两次，给药间隔约莫为12小时。

本品应与食物同服，用水送服整粒胶囊。本品有苦味，不得咀嚼。不得翻开或碾碎胶囊。如果与胶囊内容物接触，应立即彻底洗手。尚不清楚咀嚼或碾碎胶囊对尼达尼布药代动力学的影响。

如果漏服了一个剂量的药物，应在下一个计划服药时间点继续服用推荐剂量的药物，不应补服漏服的剂量。不应凌驾推荐的每日最大剂量300mg。

有轻度肝损伤（Child Pugh A）的患者慎用，推荐尼达尼布剂量为100mg，每日两次，相隔约12小时，并与食物同服。

剂量调解

如可适用，除了对症治疗以外，本品的不良反应处理（拜见【注意事项】、【不良反应】）可包括降低剂量和暂时中断给药，直至特定不良反应缓解至允许继续治疗的水平�？山幽杀曜纪萍黾亮浚看�150mg，每日两次）或降低的剂量（每次100mg，每日两次）重新开始本品治疗。如果患者不可耐受每次100mg，每日两次，则应停止本品治疗。

肝酶升高可能需要调解剂量或中断治疗。使用本品治疗前、前3个月治疗期内按期、以及之后周期性或凭据临床指征开展肝功效检查（天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和胆红素）。如果患者报告了可能指示肝损害的症状，包括疲乏、厌食、右上腹部不适、小便黄赤或黄疸，应立即检测肝功效。当天冬氨酸氨基转移酶（AST）或丙氨酸氨基转移酶（ALT）增高＞3倍正常值上限（ULN）并伴有中度肝损伤（Child Pugh B）的体征或症状，或＞5倍正常值上限（ULN）时，应停用本品。当天冬氨酸氨基转移酶（AST）或丙氨酸氨基转移酶（ALT）增高在大于3倍至小于5倍正常值上限（ULN）之间，且无中度肝损伤（Child Pugh B）迹象时，可中断治疗，或将本品降低剂量至每次100mg，每日两次。当肝酶恢复至基线值时，重新使用本品降低剂量（每次100mg，每日两次）治疗，随后可增加至完整剂量（每次150mg，每日两次）。

关于轻度肝损伤患者（Child Pugh A 级）慎用。在进行不良反应治理时，应考虑中断或停止治疗。

特殊人群

儿童人群：

尚未确定在儿童患者中宁静性和有效性。

老年患者（≥65岁）：

与年龄小于65岁的患者相比，未在老年患者中视察到宁静性和有效性的总体差别。无需凭据患者年龄调解起始剂量（拜见【药代动力学】）。对≥75岁的患者更有可能需要通过降低剂量的方法来治理不良反应。

人种：

基于群体药代动力学（PK）剖析，无需凭据人种调解本品的推荐剂量（拜见【特殊人群】、【注意事项】、【药代动力学】）。黑人患者的宁静性数据有限。

年龄、体重和性别：

凭据群体药代动力学剖析，年龄和体重与尼达尼布袒露量有关。然而，它们对袒露量的影响不大，无需调解剂量。性别对尼达尼布的袒露量没有影响（拜见【药代动力学】）。

肾损伤：

单剂量尼达尼布中小于1%的部分是通过肾脏排泄的（拜见【药代动力学】）。无需对轻度至中度肾损伤患者的起始剂量进行调解。尚未在重度肾损伤（肌酐清除率＜30 ml/min）患者中对尼达尼布的宁静性、有效性和药代动力学进行研究。

肝损伤：

尼达尼布主要通过胆汁/粪便排泄（＞90%）；其袒露量在肝损伤患者（Child Pugh A、Child Pugh B）中有所增加（拜见【药代动力学】）。

轻度肝损伤（Child Pugh A）患者应慎用，建议使用剂量为尼达尼布100mg，每日两次，相隔约12小时，并与食物同服。

在轻度肝损伤（Child Pugh A）的患者中，在进行不良反应治理时，应考虑中断或停止治疗。

尚未在分类为Child Pugh B和C级的肝损伤患者中进行尼达尼布的宁静性和有效性的研究。因此，不建议将本品用于中度（Child Pugh B）和重度（Child Pugh C）肝损伤患者（拜见【药代动力学】）。

吸烟者：

吸烟与本品的袒露量减少有关。这可能改变本品的疗效。勉励患者在接受本品治疗前停止吸烟，在使用本品期间应制止吸烟。

【不良反应】

宁静性提要

以下提供的宁静性数据基于：

涉及1061例IPF患者的比照给予尼达尼布150mg，每日两次和慰藉剂的两项为期52周的3期、随机化、双盲、慰藉剂比照试验（INPULSIS-1和INPULSIS-2）。
涉及663例具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病患者的比照给予尼达尼布150mg，每日两次和慰藉剂的一项为期至少52周的3期、随机化、双盲、慰藉剂比照试验（INBUILD）。
涉及576例SSc-ILD患者的比照给予尼达尼布150mg，每日两次和慰藉剂的为期至少52周的3期、随机化、双盲、慰藉剂比照试验（SENSCIS）。
上市后视察到的数据。

在临床试验中，与使用尼达尼布相关的最常见不良事件包括腹泻、恶心和呕吐、腹痛、食欲减退、体重下降和肝酶升高。相应的不良反应的治理请拜见【注意事项】。

一项在IPF患者中开展的恒久延长试验中，本品治疗1至5年的宁静性特征与3期试验中视察到的结果坚持一致。

不良反应列表

按药事治理标准医学术语集（MedDRA）系统器官分类（SOC）提供了不良反应总结和频率分类（如表1）。

凭据以下频率分类的界说：十分常见：≥1/10；常见：≥1/100至＜1/10；偶见：≥1/1,000至＜1/100；稀有：≥1/10,000至＜1/1,000；十分稀有：＜1/10,000；未知（无法从现有数据中估算）。

在每个频率组，不良反应均凭据严重水平逐渐降低的顺序列出。

表1：按频率分类的药物不良反应总结

	频率
系统器官分类首选术语	特发性肺纤维化	具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病	系统性硬化病相关间质性肺疾病
血液及淋巴系统疾病
血小板减少症	偶见	偶见	偶见
代谢和营养障碍
体重降低	常见	常见	常见
食欲减退	常见	十分常见	常见
血管疾病
出血^1,2	常见	常见	常见
高血压	偶见	常见	常见
胃肠道疾病
腹泻	十分常见	十分常见	十分常见
恶心	十分常见	十分常见	十分常见
腹痛	十分常见	十分常见	十分常见
呕吐	常见	十分常见	十分常见
胰腺炎	偶见	偶见	未知
肝胆系统疾病
药物诱导的肝损伤	偶见	常见	偶见
肝酶升高	十分常见	十分常见	十分常见
丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高	常见	十分常见	常见
天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高	常见	常见	常见
γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高	常见	常见	常见
高胆红素血症	偶见	偶见	未知
碱性磷酸酶（ALKP）升高	偶见	常见	常见
皮肤和皮下组织疾病
皮疹	常见	常见	偶见
瘙痒	偶见	偶见	偶见
脱发	偶见	偶见	未知
神经系统疾病
头痛	常见	常见	常见
可逆性后部脑病综合征	未知	未知	未知
肾脏及泌尿系统疾病
卵白尿	偶见	偶见	未知

1）该术语代表了一组事件，用来描述一个广义的医学看法，而非单个疾病或某个MedDRA中的首选术语（PT）。

2)在上市后阶段视察到的非严重及严重的出血事件，其中一部分是致死性的。

特定不良反应的描述

腹泻

在临床试验中，腹泻是最常见的胃肠道事件。在大大都患者中，事件强度为轻度至中度。凌驾三分之二的患者腹泻的首次爆发是在治疗的前三个月。大大都患者可以通过止泻治疗，降低剂量或中断治疗来控制该类事件（拜见【注意事项】）。表2总结出了临床试验中报告的腹泻不良事件：

表2：52周内临床试验中的腹泻不良事件

	INPULSIS		INBUILD		SENSCIS
	慰藉剂组	尼达尼布组	慰藉剂组	尼达尼布组	慰藉剂组	尼达尼布组
腹泻	18.4%	62.4%	23.9%	66.9%	31.6%	75.7%
重度腹泻	0.5%	3.3%	0.9%	2.4%	1.0%	4.2%
腹泻导致尼达尼布治疗降低剂量	0%	10.7%	0.9%	16.0%	1.0%	22.2%
腹泻导致尼达尼布治疗中断	0.2%	4.4%	0.3%	5.7%	0.3%	6.9%

肝酶升高

在INPULSIS试验中，尼达尼布和慰藉剂治疗患者划分有13.6%和2.6%报告爆发肝酶升高（拜见【注意事项】）。在INBUILD试验中，尼达尼布和慰藉剂治疗患者划分有22.6%和5.7%报告爆发肝酶升高。在SENSCIS试验中，尼达尼布和慰藉剂治疗患者划分有13.2%和3.1%报告爆发肝酶升高。肝酶的升高是可逆的，并且与具有临床体现的肝脏疾病没有关联。

关于一旦泛起肝酶升高和腹泻，针对特殊人群、推荐步伐和剂量调解的更多信息请拜见【注意事项】和【用法用量】。

血小板减少症

血小板减少症可能会爆发，导致出血的严重病例已有报道。仔细视察患者，例如按期进行血液测试。如果视察到任何异常情况，应接纳适当的步伐，好比停止本品的治疗。

【禁忌】

本品禁用于已知对尼达尼布、花生、大豆或任何本品辅料过敏的患者。

妊娠期间禁用本品（拜见【孕妇及哺乳期妇女用药】以及【药理毒理】）。

【注意事项】

胃肠道疾病

·腹泻

在临床试验中，腹泻为最常见的胃肠道事件。在大大都患者中，该事件的水平为轻度至中度，并且在治疗的前3个月内爆发。在治疗IPF患者的INPULSIS试验中，腹泻划分在62.4%的本品治疗的患者和18.4%的慰藉剂治疗的患者中被报告。腹泻导致10.7%的患者减量使用本品，导致4.4%的患者停止本品治疗。在对具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病患者开展的INBUILD试验中，划分有66.9%和23.9%接受本品和慰藉剂治疗的患者报告泛起腹泻。腹泻导致16.0%的患者减量使用本品，导致5.7%的患者停止本品治疗。在治疗SSc-ILD患者的SENSCIS试验中，腹泻划分在75.7%本品治疗的患者和31.6%慰藉剂治疗的患者中被报告。腹泻导致22.2％的患者减量使用本品，并且6.9％的患者停止本品治疗（拜见【不良反应】）。

应在首次泛起腹泻时接纳适当的补液和止泻药物，例如洛哌丁胺，进行治疗，并可能需要减量或中断治疗�？山幽山档偷募亮浚看�100mg，每日两次）或完整剂量（每次150mg，每日两次）恢复本品治疗。如果纵然接受了对症治疗，重度腹泻仍连续保存，则应停止本品治疗。

·恶心和呕吐

恶心和呕吐是常被报告的不良事件（拜见【不良反应】）。在大大都恶心和呕吐患者中，该事件的水平为轻度至中度。在INPULSIS试验中，恶心导致2.0%的患者停止尼达尼布治疗，呕吐导致0.8%的患者停止尼达尼布治疗。在INBUILD试验中，恶心和呕吐划分导致0.3%和0.9%的患者停止尼达尼布治疗。在SENSCIS试验中，恶心和呕吐划分导致2.1%和1.4%的患者停止尼达尼布治疗。

如果尽管接受了适当的支持疗法（包括止吐治疗），症状仍连续保存，那可能需要减量或中断治疗�？山幽山档偷募亮浚看�100mg，每日两次）或完整剂量（每次150mg，每日两次）恢复治疗。

如果纵然接受了对症治疗，重度症状仍连续保存，则应停止本品治疗。

腹泻和呕吐可能导致脱水，伴有或不伴有电解质紊乱，这可能进展为肾功效损伤。

肝功效

尚未在中度（Child Pugh B）或重度（Child Pugh C）肝损伤患者中研究本品的宁静性和有效性。因此，中度、重度肝损伤患者不建议使用本品。轻度肝损伤患者（Child Pugh A）应该接受降低剂量治疗（拜见【用法用量】、【药代动力学】）。

在尼达尼布治疗中，对药物导致的肝损伤病例进行了临床视察。药品上市后阶段已报告非严重和严重的药物诱导的肝损伤病例，包括在本品治疗期间泛起的有致命性结局的重度肝损伤。绝大大都的肝脏事件爆发在开始本品治疗的前3个月临床试验中，本品给药与肝酶（丙氨酸氨基转移酶（ALT）、和天冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（ALKP）、γ-谷氨酰转移酶（GGT））和胆红素升高有关。大大都病例在调解剂量或中断治疗后，肝酶和胆红素升高可逆转。绝大大都（94%）ALT和/或AST升高的患者，ALT和/或AST的升高＜正常值上限5倍。绝大大都（95%）胆红素升高患者，胆红素的升高＜正常值上限2倍（拜见【不良反应】、【药代动力学】）。

体重低于65kg、亚洲人及女性患者具有更高的肝酶升高的危害。尼达尼布袒露量随着患者年龄呈线性增加，这也可能导致肝酶升高的危害增加（拜见【药代动力学】）。建议密切监测具有上述危险因素的患者。

出血

对血管内皮生长因子受体（VEGFR）的抑制可能伴有出血危害升高。在使用本品的临床试验中，接受本品治疗的患者中爆发出血不良事件的频率略高或各治疗组之间相当（INPULSIS试验：本品治疗组：10.3%，慰藉剂组：7.8%；INBUILD试验：本品治疗组：11.1%，慰藉剂组：12.7%，SENSCIS试验：本品治疗组：11.1%，慰藉剂组：8.3%）。报告最常见的出血事件为非严重的鼻衄。两治疗组严重出血事件的频率较低（INPULSIS试验：本品治疗组：1.3%，慰藉剂组：1.4%；INBUILD试验：本品治疗组：0.9%，慰藉剂组：1.5%；SENSCIS试验：本品治疗组：1.4%，慰藉剂组：0.7%）。

临床试验并未入选具有已知出血危害的患者，出血危害包括伴有先天性出血倾向或者接受完整剂量抗凝剂治疗。因此，仅在预期获益凌驾潜在危害的情况下，才给予这些患者本品治疗。在上市后期间，已视察到非严重和严重的出血事件，其中一部分是致死性的。

胚胎-胎儿毒性

凭据动物研究结果及其作用机制，妊娠女性给药后，本品会对胎儿造成危害。在器官形成期给予低于（大鼠）和接近（家兔）5倍的成人人体最大推荐剂量（MRHD）时，尼达尼布导致大鼠和家兔的胚胎-胎仔死亡和结构异常。请见告妊娠女性本品对胎儿的潜在危害。应见告有生育能力的女性，接受本品治疗期间应制止有身，在本品治疗期间及末次给药后至少3个月内，应接纳有效避孕步伐。接受本品给药前，要检查妊娠状态。

动脉血栓栓塞

临床试验排除了伴有近期心肌梗死或中风病史的患者。在临床试验中，所报告的动脉血栓栓塞事件很少（INPULSIS试验：本品治疗组为2.5%，慰藉剂组为0.7%；INBUILD试验：本品治疗组为0.9%，慰藉剂组为0.9%；在SENSCIS试验中：本品治疗组为0.7%，慰藉剂组为0.7%。在INPULSIS试验中，尽管反应缺血性心脏病的不良事件在尼达尼布治疗组与慰藉剂组之间是平衡的，但尼达尼布治疗组中爆发心肌梗死的患者百分数（1.6%）与慰藉剂组（0.5%）相比更高；在INBUILD试验和SENSCIS试验中，视察到心肌梗死的爆发频率较低：在INBUILD试验中，本品治疗组为0.9%，慰藉剂组为0.9%；在SENSCIS试验中，本品治疗组为0%，慰藉剂组为0.7%。对具有较高心血管危害的患者，包括已知伴有冠心病的患者，应谨慎治疗。对泛起急性心肌缺血体征或症状的患者，应考虑中断治疗。

静脉血栓栓塞

在临床试验中，在接受尼达尼布治疗的患者中未视察到静脉血栓栓塞的危害升高�？悸堑侥岽锬岵嫉淖饔没�，患者爆发血栓栓塞事件的危害可能会增加。

胃肠道穿孔

在临床试验中，接受尼达尼布治疗的患者中未视察到胃肠道穿孔的危害增加�？悸堑侥岽锬岵嫉淖饔没�，患者泛起胃肠道穿孔的危害可能会增加。在上市后期间，已经有胃肠道穿孔病例的报告，其中有一些是致命的。对既往接受过腹部手术的患者、近期有空腔脏器穿孔病史的患者、有消化性溃疡史的患者、憩室性疾病、或合并使用皮质类固醇药物或非甾体类抗炎药（NSAIDs）的患者进行治疗时，尤其应谨慎。应在重大手术（包括腹部手术）后至少4周才开始本品治疗。在泛起胃肠道穿孔的患者中应永久性停止本品治疗。关于已知有胃肠道穿孔危害的患者，仅在预期获益凌驾潜在危害时使用本品。

肾病规模卵白尿

上市后有少少数肾病规模卵白尿病例的报告。个体病例组织学体现切合肾小球微血管病变伴或不伴肾血栓。停用本品后可见症状逆转。在泛起肾病综合征体征或症状的患者中应考虑中断治疗。

高血压

本品可能会引起血压升高。应按期检测全身血压，在泛起临床体现时也应进行检测。

肺动脉高压

在肺动脉高压患者中，有关本品用药的数据有限。

SENSCIS试验中排除了患有严重肺动脉高压的患者（心脏指数≤2L/min/m²，或者使用依前列醇/曲前列尼尔胃肠外用药，或者严重右心衰竭）。因此，只有在预期获益大于潜在危害时，才华在重度肺动脉高压患者中使用本品。建议密切监测患有肺动脉高压的患者。

可逆性后部脑病综合征

上市后少少报告可逆性后部脑病综合征病例。这是一种神经系统疾病，体现为头痛、视觉障碍、痫性爆发、困倦、意识模糊和其他神经系统紊乱�？赡鼙４嬷卸戎林囟雀哐�。需要通过磁共振成像确认其诊断。

如果疑似可逆性后部脑病综合征，必须停止尼达尼布治疗。既往爆发过可逆性后部脑病综合征的患者重新开始尼达尼布治疗的宁静性尚不清楚。

伤口愈合并发症

在临床试验中并未视察到影响伤口愈合的频率有所增加�？悸堑阶饔没�，尼达尼布可能会影响伤口愈合。关于尼达尼布对伤口愈合影响的特定研究尚未实施。因此，只能凭据伤口充分愈合的临床判断开始，或者在围手术期间中断用药之后恢复本品的治疗。

QT间期影响

在临床试验计划中，未发明尼达尼布延长QT间期的证据。由于某些其他酪氨酸激酶抑制剂具有延长QT间期的作用，当给予可能泛起QTc延长的患者尼达尼布治疗时，应该比较谨慎。

大豆卵磷脂

本品软胶囊含有大豆卵磷脂，对大豆过敏的患者食用大豆类产品可引发过敏反应，包括严重速发过敏反应。对花生卵白过敏的患者关于大豆制品爆发严重反应的危害也同时增加（拜见【禁忌】）。

对驾驶和利用机械能力的影响

尚无本品关于驾驶和利用机械能力影响的研究。建议患者在使用本品治疗期间应谨慎驾驶或利用机械。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

有生育能力的妇女以及避孕

尼达尼布可导致人类胎儿损害。建议具有生育能力的女性在接受本品治疗时应制止有身。建议接受本品治疗的具有生育能力的女性，在接受本品治疗期间以及最后一次服药后至少3个月内应接纳有效的避孕步伐。尼达尼布不会对炔雌醇和左炔诺孕酮的血浆袒露爆发相关影响（拜见【药代动力学】）�？诜に乇茉幸┑牧菩Э赡芑嵋蚺煌隆⒏剐骸⒒蚱渌跋煲┪镂盏那榭龆跞�。应建议口服激素避孕药并同时泛起上述情况的女性使用其他高效避孕步伐进行替代或使用屏障法作为第二种避孕方法来制止妊娠。

妊娠

尚无在妊娠妇女中使用本品的资料，但在动物中实施的临床前研究显示了该药物的生殖毒性（拜见【药理毒理】）。由于尼达尼布也可能对人类的胎儿造成伤害，故妊娠期间不得使用，至少在使用本品治疗前并在适当的治疗期间应进行妊娠检测（拜见【禁忌】）。

如果女性患者在接受本品治疗期间有身，建议患者通知她们的医生或药剂师。

如果患者在接受本品治疗期间有身应终止治疗，并见告患者胎儿可能受到的潜在性危害。

哺乳

尚无尼达尼布及其代谢产品在人类乳汁中排泄的资料。临床前研究显示少量的尼达尼布及其代谢产品（≤0.5%给药剂量）被排泄至哺乳大鼠的乳汁中。无法排除本品对新生儿/婴儿的危害。使用本品治疗期间应停止哺乳。

生育力

基于临床前研究，尚无男性生育能力受损的证据。凭据亚慢性和慢性毒性研究结果，在与人体最大推荐剂量（MRHD）150mg每日两次相当的系统袒露水平下，尚无证据标明雌性大鼠的生育能力受损（拜见【药理毒理】）。

【儿童用药】

尚未确定在儿童患者中宁静性和有效性。

【老年用药】

与年龄小于65岁的患者相比，未在老年患者中视察到宁静性和有效性的总体差别。无需凭据患者年龄调解起始剂量。对≥75岁的患者更有可能需要通过降低剂量的方法来治理不良反应（拜见【药代动力学】）。

【药物相互作用】

P-糖卵白（P-gp）

尼达尼布是P-gp的底物（拜见【药代动力学】）。在一项药物相互作用的专项研究中，联合给予P-gp强效抑制剂酮康唑，若按药时曲线下面积（AUC）计，可使尼达尼布袒露量增加至原来的1.61倍，按峰浓度（C_max）计，可使其袒露量增加至原来的1.83倍。

在一项联合使用P-gp强效诱导剂利福平的药物相互作用研究中，联合使用利福平与单独给予尼达尼布相比，尼达尼布的袒露量按药时曲线下面积（AUC）计下降至原来的50.3%；按峰浓度（C_max）计下降至原来的60.3%。

如果与本品联合给药，P-gp强效抑制剂（例如，酮康唑或红霉素）可增加尼达尼布袒露量。在这些病例中，应密切监测患者对尼达尼布的耐受性。处理不良反应可能需要中断、降低剂量或停止本品治疗（拜见【用法用量】）。

P-gp强效诱导剂（例如，利福平、卡马西平、苯妥英和圣约翰草）可降低尼达尼布袒露量。应考虑选择无P-gp诱导作用的或诱导作用极小的替代性合并用药。

食物

建议本品与食物同时服用（拜见【药代动力学】）。

细胞色素（CYP）酶

尼达尼布的生物转换仅少量依赖CYP途径。在临床前研究中，尼达尼布及其代谢产品（游离酸部分BIBF 1202及其葡糖苷酸化合物BIBF 1202葡糖苷酸）不会抑制或诱导CYP酶（拜见【药代动力学】）。因此，认为基于CYP代谢的与尼达尼布爆发药物相互作用的可能性很低。

与其他药物联合给药

尼达尼布与波生坦联合给药并未改变尼达尼布的药代动力学（拜见【药代动力学】）。

尼达尼布与口服激素避孕药联合给药对口服激素避孕药的药代动力学的影响未抵达具有相关性的水平（拜见【药代动力学】）。尼达尼布具有pH-依赖的溶解特性，在pH＜3的酸性情况时，溶解度增加。然而，在临床试验中，与质子泵抑制剂或组胺H2拮抗剂联合给药对尼达尼布的袒露量（谷浓度）没有影响。

抗凝剂

尼达尼布是一种VEGFR抑制剂，可能会增加出血危害。应密切监测接受全剂量抗凝治疗的患者以防出血，须要时调解抗凝治疗。

吡非尼酮

一项在IPF患者中开展的尼达尼布与吡非尼酮联适用药研究结果标明，没有显示有药代动力学相关的药物相互作用（拜见【药代动力学】）。

【药物过量】

对本品药物过量尚无特效解毒剂或治疗要领。在1期试验中所给予的尼达尼布的单次最大剂量为450mg，每日一次。另外，其他试验项目中的2例患者泛起了最大给予600mg，每日两次，共8天的药物过量。视察到的不良反应与已知的尼达尼布宁静性特征一致，即肝酶升高和胃肠道症状。两例患者均已从这些不良反应中恢复。

在INPULSIS试验中，1例患者意外袒露于600 mg剂量，每日一次，共21天。在过失给药期间，泛起了非严重不良事件（鼻咽炎），随后恢复，未报告其他事件。

在药物过量的情况下，应中断治疗，并凭据需要启动通例支持性步伐。

【药理毒理】

药理作用

尼达尼布是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂,具有抗纤维化和抗炎活性。尼达尼布可抑制多种受体酪氨酸激酶（RTK）：血小板衍生生长因子受体α和β（PDGFRα、β）、成纤维细胞生长因子受体1-3（FGFR1-3）、血管内皮生长因子受体1-3（VEGFR1-3）及Fms样酪氨酸激酶-3（FLT3），其中 FGFR、 PDGFR和 VEGFR与 IPF的发病机制有关，尼达尼布可竞争性结合于这些胞内受体激酶结构域上的三磷酸腺苷（ATP）结合位点，阻滞胞内信号传导，抑制成纤维细胞的增殖、迁移和转化。别的，尼达尼布还可抑制以下非受体酪氨酸激酶（nRTK）：Lck、Lyn和Src激酶。尚不清楚其抑制FLT3和nRTK对IPF药效的作用。

毒理研究

遗传毒性

尼达尼布Ames试验、体外小鼠淋巴瘤细胞试验、体内大鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

大鼠经口给予尼达尼布100mg/kg/天（大鼠体内袒露量接近成人最大推荐剂量MRHD下AUC的3倍）可引起雌性生育功效损伤，可见吸收胎和胚胎着床后丧失数量增加、妊娠指数降低；未见对雄性生殖系统和生育力的不良影响。大鼠和小鼠经口重复给予尼达尼布，可见雌性卵巢内黄体数量和巨细改变，仅在20mg/kg/天剂量下（袒露量相当于MRHD剂量下AUC的1倍）可见胚胎再吸收的雌鼠数量增加。

在胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠和兔划分经口给予尼达尼布2.5mg/kg/天和15mg/kg/天（袒露量划分为＜MRHD剂量下AUC和相当于MRHD剂量下AUC的5倍）可引起胚胎-胎仔死亡以及血管、泌尿生殖系统和骨骼畸形�；沃饕逑治笱苋笔Щ蛟錾�；胸椎、腰椎和尾椎（半椎体、缺失或差池称骨化）、肋骨（分叉或融合）及胸骨（融合、破裂或单侧骨化）畸形；部分胎仔的泌尿生殖系统器官缺失。兔经口给予尼达尼布60mg/kg/天（袒露量相当于MRHD剂量下AUC的15倍）时，可见胎仔雌性性别比例显著增加（雌性比照雄性约为71%比照29%）。大鼠经口给予尼达尼布10mg/kg/天（母体袒露量＜MRHD剂量下AUC）可降低新生仔鼠产后4天内的存活率。约≤0.5%给药剂量的尼达尼布和其代谢产品可泌入大鼠乳汁。

致癌性

在2年致癌性试验中，小鼠和大鼠划分经口给予尼达尼布10mg/kg/天和30mg/kg/天（袒露量划分为＜MRHD剂量下AUC和相当于MRHD剂量下AUC的4倍）未见致癌性。

【药代动力学】

尼达尼布的药代动力学（PK）特征在健康志愿者、IPF患者和SSc-ILD患者中相似。尼达尼布的PK呈线性。尼达尼布袒露量随着剂量的增加而增加，且展现了剂量与袒露量的等比例增加特征（剂量规模50-450mg，每日一次；150-300mg，每日两次），证明了剂量比例关系。多次给药后，IPF患者的药时曲线下面积（ AUC）蓄积量为 1.76倍。在给药1周内抵达稳态血药浓度。尼达尼布谷浓度坚持稳定凌驾1年。尼达尼布的PK个体间变异水平为中度至高度（标准PK参数的变异系数在30%-70%的规模内），而个体内变异水平为低度至中度（变异系数低于40%）。

吸收

尼达尼布在进食状态下以软胶囊口服给药后约莫2-4小时抵达最大血浆浓度（规模0.5-8小时）。在健康志愿者中100mg剂量的绝对生物利用度为4.69%（90%CI：3.615-6.078）。转运子效应和显著的首过代谢使吸收和生物利用度下降。

剂量与尼达尼布袒露量增加成比例（剂量规模50-450mg每日一次和剂量规模150-300mg每日两次）。至少在给药后1周内抵达稳态血浆浓度。

与空腹状态服药相比，在饭后服药时尼达尼布袒露量增加了约20%（CI：95.3-152.5%），并且吸收延迟（空腹中位t_max为2.00小时；餐后：3.98小时）。

漫衍

尼达尼布切合至少双相处理动力学。静脉输注后，在终末相视察到了较大的漫衍容积（V_ss：1050L，45.0%gCV）。

在人体血浆中，尼达尼布的体外卵白结合率较高，结合部分为97.8%。血清白卵白被认为是主要结合卵白。尼达尼布优先漫衍于血浆中，血液与血浆漫衍之比为0.869。

生物转化

尼达尼布的主要代谢反应为通过酯酶的水解破裂，爆发了游离碱基团BIBF 1202。BIBF 1202 随后通过UGT酶（即UGT 1A1、UGT 1A7、UGT 1A8和UGT 1A10）葡糖醛酸化为BIBF 1202葡糖苷酸。

尼达尼布仅在很小水平上经CYP途径进行生物转化，CYP 3A4为主要的加入酶。在人体ADME（吸收、漫衍、代谢、消除）研究中无法测得血浆中的主要CYP依赖性代谢产品。在体外研究中，CYP依赖性代谢约莫占5%，与之相比，酯裂解约莫占25%。由于尼达尼布、BIBF 1202和BIBF 1202葡糖苷酸在临床前研究中不抑制或诱导CYP酶。因此，尼达尼布与CYP底物、CYP抑制剂或CYP诱导剂之间不保存药物相互作用。

消除

静脉输注后的总血浆清除率较高（CL：1390mL/min，28.8%gCV）�？诜┖�48小时内药物原形经尿液排泄约莫为剂量的0.05%（31.5%gCV），静脉注射给药后约莫为剂量的1.4%（24.2%gCV）；肾脏清除率为20 mL/min（32.6%gCV）�？诜�[¹⁴C]尼达尼布后药物相关的放射活性的主要消除途径为通过粪便/胆汁排泄（剂量的93.4%，2.61%gCV）。肾脏排泄对总清除率的孝敬较低（剂量的0.649%，26.3%gCV）。给药4天内的总接纳率被认为是完全的（凌驾90%）。尼达尼布的终末半衰期为10至15小时（gCV%约莫为50%）。

转运

尼达尼布是P-gp的底物。尼达尼布与该转运体之间的潜在相互作用拜见【药物相互作用】。尼达尼布在体外显示并非OATP-1B1、OATP-1B3、OATP-2B1、OCT-2或MRP-2的底物或抑制剂。尼达尼布也非BCRP的底物。在体外仅视察到了对OCT-1、BCRP和P-gp具有较弱的抑制作用，其临床意义较低。临床意义较低的结论也适用于尼达尼布作为OCT-1底物时的研究。

袒露-应答关系

袒露应答剖析标明在IPF、具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病和SSc-ILD患者中的袒露规模和FVC的年下降率之间保存E_max样关系，EC₅₀约为3ng/mL（相对标准误：55%）。与之相比，尼达尼布150mg每日两次中视察到的尼达尼布谷浓度的中位数为约10ng/mL。

在宁静性方面，尼达尼布血浆袒露量和ALT和／或AST升高之间的关系看似较弱。纵然无法排除血浆袒露量为确定的危害因素，实际给药剂量可能会更好的预测爆发任何强度的腹泻的危害（拜见【注意事项】）。

特殊人群中的群体药代动力学剖析

尼达尼布在健康志愿者、IPF患者和SSc-ILD患者中的药代动力学特性相似�；谠�IPF、具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病、SSc-ILD和其他患者（N=1191）中实施的群体药代动力学（Pop PK）剖析和描述性研究的结果，性别（校正了体重）、轻中度肾损伤（通过肌酐清除率预估）、肿瘤肝转移、ECOG体能状态评分、饮酒或P-gp基因型不影响尼达尼布袒露量。群体药代动力学剖析标明，对尼达尼布袒露爆发的中度影响取决于年龄、体重和人种（见以下描述）。凭据临床试验中视察到的较高的个体间袒露量的差别，认为这些影响没有临床意义（拜见【注意事项】）。

年龄

尼达尼布的袒露量随年龄呈线性增加。相关于中位年龄62岁的患者，AUC_τ_,ss在45岁的患者（第5百分位数）中下降了16%，在76岁的患者（第95百分位数）中增加了13%。该剖析涵盖的年龄规模为29至85岁；约莫5%的人群年龄凌驾75岁�；�PopPK模型，与65岁以下患者相比，年龄≥75岁的患者尼达尼布袒露量增加约为20-25%。尚未在儿童人群中进行研究。

体重

体重与尼达尼布的袒露量呈负相关。相关于中位体重为71.5kg的患者，AUC_τ_,ss在体重50kg的患者（第5百分位数）中增加了25%，在体重100kg的患者（第95百分位数）中下降了19%。

人种

与高加索人相比，尼达尼布群体平均袒露量（校正了体重）在中国、中国台湾和印度患者中升高了33-50%，在日自己中升高了16%，在韩国人中下降了16-22%。

来自黑人个体的数据极为有限，但与高加索人处于相同的规模内。

肾损伤

凭据933例IPF患者数据的群体药代动力学剖析，轻度（肌酐清除率：60-90mL/min；n=399）或中度（肌酐清除率：30-60mL/min；n=116）肾功效损害不影响尼达尼布的袒露量。重度肾功效损害（肌酐清除率低于30mL/min）的数据有限。

肝损伤

在一项关于本品的1期单剂量临床药代动力学研究中，对8例轻度肝功效损害受试者（Child Pugh A级）和8例中度肝功效损害受试者（Child Pugh B级）与17例肝功效正常的受试者进行了比较。轻度肝损害受试者的尼达尼布平均袒露量，凭据峰浓度（C_max），是肝功效正常受试者的2.4倍（90%CI：1.6-3.6）；而凭据AUC_0-inf，是肝功效正常受试者的2.2倍（90%CI：1.4-3.5）。关于中度肝损害受试者，凭据峰浓度（C_max），平均尼达尼布袒露量是肝功效正常受试者的6.9倍（90%CI：4.4-11.0）；而凭据AUC_0-inf，是肝功效正常受试者的7.6倍（90%CI：5.1-11.3）。没有对重度肝功效损害受试者（Child Pugh C级）进行研究。

吸烟者

在群体PK剖析中，与既往吸烟者和从未吸烟者相比，目今吸烟者尼达尼布的袒露量降低了21%。这种影响缺乏以需要调解剂量。

与吡非尼酮联合治疗

在一项专门的药代动力学研究中，在IPF患者中进行了尼达尼布联合吡非尼酮治疗的研究。第1组患者在吡非尼酮剂量升高至801mg，每日三次稳态治疗之前和之后，接受单次尼达尼布150mg给药。第2组患者接受吡非尼酮801mg、每日三次稳态治疗，并联合使用尼达尼布150mg，每日两次，连续至少7天，在尼达尼布给药之前和之后接受PK特征剖析。第1组中，尼达尼布的C_max和AUC_0-tz的调解后几何平均比（90%置信区间（CI））划分为93%（57%-151%）和96%（70%-131%）（n=12）。第2组中，吡非尼酮的C_max,ss和AUC_τ_,ss的调解后几何平均比（90% CI）划分为97%（86%-110%）和95%（86%-106%）（n=12）。

基于这些结果，联合治疗时，没有证据标明尼达尼布和吡非尼酮之间保存相关药代动力学药物-药物相互作用。

与波生坦联合使用

在专门的药代动力学研究中，在健康志愿者中进行了尼达尼布联合波生坦的研究。受试者接受多次给药的波生坦125mg，每日两次，并进入稳态，在这之前和之后接受一剂尼达尼布150mg治疗。尼达尼布的C_max和AUC_0-tz的校正的几何平均比（90％置信区间（CI））划分为103％（86％-124％）和99％（91％-107％）（n=13），这标明尼达尼布与波生坦的联合使用并未改变尼达尼布的药代动力学。

口服激素避孕药合并治疗

在一项专门的药代动力学试验中，SSc-ILD女性患者在尼达尼布150mg，每日两次给药至少10天之前和之后接受30μg炔雌醇和150μg左炔诺孕酮复方制剂单次给药。炔雌醇的校正几何均值比（90%置信区间[CI]）划分为117%（108%-127%；C_max）和101%（93%-111%；AUC_0-tz），左炔诺孕酮的划分为101%（90%-113%；C_max）和96%（91%-102%；AUC_0-tz）（n=15），标明联合尼达尼布治疗对炔雌醇和左炔诺孕酮血浆袒露量的影响未抵达具有相关性的水平。